PTH对骨骼的作用与机制

    PTH的基本生理作用是刺激破骨细胞骨吸收，使钙、磷从骨骼中释放，促进肾小管对钙重吸收、抑制磷回吸收，增加25－（OH）D3在肾脏转化为1，25－（OH）2D3，促进肠道对钙、磷的重吸收。研究表明，PTH能直接增加破骨细胞数目，增加破骨细胞皱折缘，提高破骨细胞活性，促进骨吸收。然而PTH并非直接作用于破骨细胞，它通过作用于成骨细胞，刺激其释放破骨细胞刺激因子，促进骨吸收，还促进成骨细胞产生蛋白酶及氧自由基产生，改变骨骼微环境，活化破骨细胞。低浓度PTH能够刺激大鼠成骨细胞增殖、促进骨合成代谢。PTH诱导骨形成的作用与胰岛素样生长因子－I 、－II（IGF－I、－II）和β转化生长因子（TGF－β）有关。PTH还能短暂而迅速地促进c－fos等早期反应基因表达， c－fos基因对于PTH调节成骨细胞功能与分化具有重要作用。

    PTH遗传学改变与骨质疏松症

    家系及双胞胎研究表明，骨峰值、骨密度及某些骨代谢指标与遗传因素密切相关。Hosoi等研究了PTH基因在383名日本绝经后妇女中的多态性分布，表明Bb型腰椎及全身骨密度（BMD）明显低于BB型，提示Bb可能是日本妇女绝经后骨质疏松症的危险基因之一。北京协和医院对270名无血缘关系的汉族健康成人进行研究，结果显示，PTH基因频率与日本妇女有显著差异，各基因型与骨矿盐密度无明显相关性。欧美等其他种族PTH基因与BMD的相关性研究未见报道。

    PTH在骨质疏松症中的研究与应用

    PTH类制剂可分为两代，第一代包括天然PTH、PTH氨基端1～34及1～38片段。第二代是微小PTH片段。

    PTH治疗绝经后骨质疏松症的临床研究已开展35年余。Lindsay等的研究显示，hPTH可减轻骨质疏松症患者骨痛，使碱性磷酸酶、骨钙素和I型胶原羧基端延长肽水平增加，尿羟脯氨酸也增加，表明PTH可加快骨转换。PTH增加骨吸收指标水平，但骨吸收指标较骨形成指标改变晚、程度轻。1980年一项多中心研究报告，PTH(1～34) 使中老年骨质疏松症患者髂棘骨量增加70％，新形成的骨骼形态结构正常，未观察到高钙血症或其它不良反应。Hodsman等采用hPTH（1～38）治疗骨质疏松症，1个月后髂骨松质骨矿化表面和骨形成率增加，破骨细胞数目及侵蚀周径也增加，6个月后观察到松质骨骨小梁厚度增加。Finkelstein等用hPTH（1～34）治疗绝经早期妇女，观察到腰椎骨密度增加3.4％，而对照组骨密度降低3.5％，提示PTH可预防原发性骨质疏松症。2000年Hodsman 等对29例严重骨质疏松症患者进行PTH(1～34)单独或联合降钙素治疗，2年后观察到两组松质骨骨形成率及皮质骨厚度明显增加，骨转换率增加3倍，PTH(1～34)单独治疗与联合降钙素治疗，疗效无差异。

    目前hPTH(1～84)、(1～38)及(1～34)片段已被应用于临床研究，适用男女骨质疏松症患者，但尚无标准治疗方案，常用剂量为，每天皮下注射400～800 U，也有采用每周注射4次的疗法，建议每天至少摄入800 mg钙，近年来也有PTH联合或序贯应用其它抗骨质疏松症药物的治疗方案，认为可增加疗效，减少PTH用量。

    前景与展望

    目前PTH（1～84）及PTH（1～34）已进入III期临床药理研究阶段，有望最早上市。新一代具有骨形成作用的PTH类制剂是微PTH，生产成本低，有望口服给药，某些微PTH片段能有效刺激骨形成，促进骨吸收作用弱，具有较好潜力。目前已有的PTH制剂价格昂贵，需注射给药，限制了其长期应用，开发经济、方便的PTH制剂十分必要。探索合理的PTH用药剂量、用药方案以及开展PTH对骨质疏松性骨折的大样本、前瞻性研究，对于深入认识PTH的治疗作用具有重要意义。